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目前，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制技術(shù)的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個(gè)分子，以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制療法近年來取得了顯著的進(jìn)展，然而該療法仍存在總體有效率不高、長期使用后產(chǎn)生耐藥等問題。腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中其它細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)量對免疫檢查點(diǎn)抑制療法的療效有重要影響，對其調(diào)控機(jī)制的深入研究將有助于改善治療效果。
許杰課題組研究發(fā)現(xiàn)了PD-L1溶酶體降解途徑及其調(diào)控因子HIP1R，HIP1R能夠直接與PD-L1相互作用，并通過溶酶體靶向信號途徑將PD-L1遞送到溶酶體降解。腫瘤細(xì)胞中HIP1R的耗竭將導(dǎo)致PD-L1的累積并最終抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HIP1R與PD-L1的相互作用依賴于PD-L1的結(jié)構(gòu)基序以及定向至溶酶體的信號肽。利用這種原理，課題組設(shè)計(jì)了PD-LYSO多肽，該人工合成的多肽含有HIP1R與PD-L1結(jié)合的區(qū)域以及將PD-L1介導(dǎo)至溶酶體的序列，能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1靶向至溶酶體進(jìn)行降解。
該課題組對PD-LYSO多肽申請了發(fā)明專利，正在進(jìn)行臨床前研究。不同于目前被廣泛采用的PD-L1抗體藥物，這種腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制技術(shù)通過人工合成的多肽將PD-L1靶向至溶酶體降解，從而降低腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平，抑制腫瘤免疫逃逸。該研究在發(fā)現(xiàn)PD-L1調(diào)控機(jī)制的基礎(chǔ)上，開發(fā)了新的靶向方法和分子，為腫瘤的免疫治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。
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