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揭示線粒體外膜AAA –ATPase Msp1識別錯誤定位到線粒體的尾錨定蛋白分子機理
尾錨定蛋白是一類跨膜區(qū)在C端的膜蛋白，定位于特定的細胞器膜上。它們的定位信號包括C端跨膜區(qū)及其旁側序列，被各種分揀機器識別。例如Pex19和GET通路分別分揀定位于過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的尾錨定蛋白。當分揀機器GET3缺失時，部分尾錨定蛋白會錯誤定位到線粒體外膜，并被線粒體AAA-ATPase Msp1特異識別并清除。線粒體外膜本身具有多個尾錨定蛋白，Msp1識別底物，區(qū)分錯誤和正確定位的尾錨定蛋白的分子機理尚不清楚。
等生化手段分析了Msp1和多個底物的互作及降解，發(fā)現(xiàn)錯誤定位的尾錨定蛋白因失去正確互作蛋白等原因，會在細胞質(zhì)暴露疏水區(qū)域。這些疏水區(qū)域會被Msp1 N端高度保守的疏水氨基酸識別。將Msp1底物疏水區(qū)域移植到線粒體自身尾錨定蛋白上可以導致它們被Msp1識別和降解。
同時，多個錯誤定位的尾錨定蛋白在跨膜區(qū)膜間隙一側含有多個帶正電的氨基酸。這些序列模擬了線粒體自身尾錨定蛋白的定位序列特征，導致錯誤定位的發(fā)生。相應地，Msp1通過膜間隙一個高度保守的帶負電的天冬氨酸識別這這些正電荷，增強蛋白互作。這種在細胞質(zhì)和線粒體膜間隙進行雙重識別的分子機制幫助Msp1高效識別底物，從而維護線粒體蛋白質(zhì)組穩(wěn)定性和保護線粒體功能。
