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YTHDF1刪除將為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略
免疫治療是對抗腫瘤的前沿陣地，其治療成功的關(guān)鍵是引發(fā)針對腫瘤抗原的自發(fā)性T細胞反應(yīng)。但是，許多病人的免疫系統(tǒng)無法有效識別腫瘤抗原，難以引發(fā)持續(xù)性的T細胞應(yīng)答并清除腫瘤。研究免疫系統(tǒng)識別腫瘤抗原的分子機制有望發(fā)現(xiàn)新型藥物靶點，提高免疫治療效果。
基于上述兩點事實，徐萌課題組提出RNA m6A修飾的異常調(diào)控可能通過影響免疫系統(tǒng)促進腫瘤生長這一猜想。研究團隊共同發(fā)現(xiàn)RNA m6A修飾通過YTHDF1調(diào)控腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現(xiàn)出較強的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應(yīng)答。
進一步研究表明，體內(nèi)刪除樹突細胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細胞的激活。結(jié)合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，多個樹突細胞溶酶體組織蛋白酶的轉(zhuǎn)錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別，進而促進其翻譯效率，進而增強腫瘤抗原的降解。同時，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強野生型小鼠樹突細胞的交叉呈遞能力，從而抑制腫瘤生長。
課題組進一步利用小鼠腫瘤模型進行研究，發(fā)現(xiàn)Ythdf1敲除小鼠的腫瘤組織中PD-L1基因表達具有明顯上調(diào)。PD-L1阻斷抗體在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結(jié)腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致，腫瘤基質(zhì)細胞中YTHDF1表達較低的腫瘤樣本中含有較多的T細胞浸潤。這也表明這項研究具有廣闊的臨床應(yīng)用價值，許多病人對免疫治療無法產(chǎn)生應(yīng)答，而YTHDF1刪除將為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。
m6A修飾是mRNA上豐度最高的修飾類型，負責(zé)對mRNA分子進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。m6A修飾通過其結(jié)合蛋白YTHDF1影響下游基因的翻譯效率。m6A修飾的異常調(diào)控會影響腫瘤細胞內(nèi)致癌基因的表達，提示m6A修飾參與腫瘤發(fā)生。但RNA修飾如何影響免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機制仍屬空白。
基于上述兩點事實，徐萌課題組提出RNA m6A修飾的異常調(diào)控可能通過影響免疫系統(tǒng)促進腫瘤生長這一猜想。研究團隊共同發(fā)現(xiàn)RNA m6A修飾通過YTHDF1調(diào)控腫瘤抗原特異性免疫反應(yīng)。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展現(xiàn)出較強的腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應(yīng)答。
進一步研究表明，體內(nèi)刪除樹突細胞中的YTHDF1會提升其對腫瘤抗原的交叉呈遞能力和T細胞的激活。結(jié)合m6A-Seq、Ribo-Seq等轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，多個樹突細胞溶酶體組織蛋白酶的轉(zhuǎn)錄本均帶有m6A修飾且被YTHDF1識別，進而促進其翻譯效率，進而增強腫瘤抗原的降解。同時，使用組織蛋白酶的抑制劑可以有效增強野生型小鼠樹突細胞的交叉呈遞能力，從而抑制腫瘤生長。
課題組進一步利用小鼠腫瘤模型進行研究，發(fā)現(xiàn)Ythdf1敲除小鼠的腫瘤組織中PD-L1基因表達具有明顯上調(diào)。PD-L1阻斷抗體在Ythdf1敲除小鼠的治療效果亦有大幅提升。結(jié)腸癌病人樣本中的研究較高與小鼠模型相一致，腫瘤基質(zhì)細胞中YTHDF1表達較低的腫瘤樣本中含有較多的T細胞浸潤。這也表明這項研究具有廣闊的臨床應(yīng)用價值，許多病人對免疫治療無法產(chǎn)生應(yīng)答，而YTHDF1刪除將為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯(lián)合免疫治療策略。
