![貴州吉?jiǎng)?chuàng)生物技術(shù)有限公司[官網(wǎng)]](/Public/Uploads/image/picture/160userid20180911_p1536645747.png)
貴州肝臟中饑餓抑制mTORC1的新機(jī)制
近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉浥課題組研究發(fā)現(xiàn)分子生物鐘對(duì)mTORC1信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了Per2在調(diào)節(jié)mTORC1信號(hào)通路中的全新功能，還闡明了肝臟中饑餓抑制mTORC1的新機(jī)制。
雷帕霉素機(jī)能靶標(biāo)蛋白（mTOR）是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是為響應(yīng)環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)素與生長(zhǎng)因子等信號(hào)變化而進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。
mTOR存在于兩種復(fù)合物中，mTOR復(fù)合物1（mTORC1）與mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。這兩種復(fù)合物受到不同上游信號(hào)的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不同的下游產(chǎn)物。比如，mTORC1信號(hào)通路整合至少五種主要的細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外信號(hào)——生長(zhǎng)因子，壓力，能量狀態(tài)，供氧與氨基酸——來(lái)控制蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成以及細(xì)胞自噬等過(guò)程。盡管已有部分研究顯示mTORC1信號(hào)通路呈現(xiàn)晝夜振蕩的規(guī)律，并暗示分子生物鐘在其中的重要作用，但是分子生物鐘調(diào)控mTORC1信號(hào)通路的具體機(jī)制仍未明確。
研究發(fā)現(xiàn)，核心節(jié)律蛋白Per2能夠特異性地與mTORC1發(fā)生結(jié)合，并作為支架蛋白招募Tsc1到mTORC1，從而特異性地抑制mTORC1的活性。而且，Per2對(duì)mTORC1的抑制作用以及mTORC1的振蕩規(guī)律均取決于Tsc1與mTOR二者的互作強(qiáng)度，且不依賴經(jīng)典的Tsc1/Tsc2-Rheb通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。
進(jìn)一步，通過(guò)嘌呤霉素?cái)z取實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)（MTT），免疫熒光以及透射電鏡等技術(shù)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)，Per2缺失能夠顯著增強(qiáng)蛋白合成與細(xì)胞增殖，并強(qiáng)烈抑制體內(nèi)與體外的自噬過(guò)程。此外，在饑餓條件下胰高血糖素-Creb/Crtc2信號(hào)流能夠誘導(dǎo)Per2的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)mTORC1信號(hào)通路的抑制作用。而由于Per2與Crtc2的缺失所導(dǎo)致的mTORC1的激活效應(yīng)可通過(guò)過(guò)表達(dá)Per2補(bǔ)償性逆轉(zhuǎn)。
綜上所述，該研究論證了分子生物鐘負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的關(guān)鍵蛋白Per2是連接胰高血糖素-Creb/Crtc2信號(hào)流與mTORC1信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。先前已有研究表明Per2是一個(gè)抑癌基因，結(jié)合mTOR信號(hào)通路在癌癥中的作用，該研究不僅提出了Per2發(fā)揮抑癌作用的新機(jī)制，也為治療癌癥以及其他由于mTOR信號(hào)紊亂而發(fā)生的疾病提供新思路。
雷帕霉素機(jī)能靶標(biāo)蛋白（mTOR）是一個(gè)進(jìn)化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是為響應(yīng)環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)素與生長(zhǎng)因子等信號(hào)變化而進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。
mTOR存在于兩種復(fù)合物中，mTOR復(fù)合物1（mTORC1）與mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。這兩種復(fù)合物受到不同上游信號(hào)的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生不同的下游產(chǎn)物。比如，mTORC1信號(hào)通路整合至少五種主要的細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外信號(hào)——生長(zhǎng)因子，壓力，能量狀態(tài)，供氧與氨基酸——來(lái)控制蛋白質(zhì)與脂質(zhì)合成以及細(xì)胞自噬等過(guò)程。盡管已有部分研究顯示mTORC1信號(hào)通路呈現(xiàn)晝夜振蕩的規(guī)律，并暗示分子生物鐘在其中的重要作用，但是分子生物鐘調(diào)控mTORC1信號(hào)通路的具體機(jī)制仍未明確。
研究發(fā)現(xiàn)，核心節(jié)律蛋白Per2能夠特異性地與mTORC1發(fā)生結(jié)合，并作為支架蛋白招募Tsc1到mTORC1，從而特異性地抑制mTORC1的活性。而且，Per2對(duì)mTORC1的抑制作用以及mTORC1的振蕩規(guī)律均取決于Tsc1與mTOR二者的互作強(qiáng)度，且不依賴經(jīng)典的Tsc1/Tsc2-Rheb通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。
進(jìn)一步，通過(guò)嘌呤霉素?cái)z取實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)（MTT），免疫熒光以及透射電鏡等技術(shù)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)，Per2缺失能夠顯著增強(qiáng)蛋白合成與細(xì)胞增殖，并強(qiáng)烈抑制體內(nèi)與體外的自噬過(guò)程。此外，在饑餓條件下胰高血糖素-Creb/Crtc2信號(hào)流能夠誘導(dǎo)Per2的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)mTORC1信號(hào)通路的抑制作用。而由于Per2與Crtc2的缺失所導(dǎo)致的mTORC1的激活效應(yīng)可通過(guò)過(guò)表達(dá)Per2補(bǔ)償性逆轉(zhuǎn)。
綜上所述，該研究論證了分子生物鐘負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)中的關(guān)鍵蛋白Per2是連接胰高血糖素-Creb/Crtc2信號(hào)流與mTORC1信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。先前已有研究表明Per2是一個(gè)抑癌基因，結(jié)合mTOR信號(hào)通路在癌癥中的作用，該研究不僅提出了Per2發(fā)揮抑癌作用的新機(jī)制，也為治療癌癥以及其他由于mTOR信號(hào)紊亂而發(fā)生的疾病提供新思路。
